绪论
大部分的新药候选分子具备难溶性，难溶性极大地限制了其被人体吸收、利用的效率，在开发有效、安全的制剂时面临挑战。
为提高难溶性活性药物成分(API)的口服生物利用度，固体分散体制备技术作为近年来提高药物溶解度的重要技术之一，受到广泛关注。对比微粉化、包合物等其它增溶技术，固体分散体不仅可以提高API的溶解度，还可以用于优化药物的释放、掩味及稳定性。
20世纪80年代，热熔挤出（hot melt extrusion, HME）技术作为药品制造工具在学术界和制药行业开始受到广泛关注，并由巴斯夫公司首先进行了应用。
1992年，Ghebre-Sellassie等成功实现将双螺杆挤出工艺应用于制备难溶性API的固体分散体。第一种由熔融挤出的无定形固体分散体组成的药品Rezulin™片剂（曲格列酮）获得FDA的上市许可。
2005年，第二种经过工艺实现的、由熔融挤出基无定形固体分散体组成的产品 Kaletra®片剂（洛匹那韦/利托那韦）获得FDA批准。
HME技术在制药行业的应用领域不断增加，可用于制备颗粒剂、丸剂、缓释片剂、透皮和经粘膜给药系统、滥用威慑制剂等。
阿帕他安、KCl缓释片、盐酸曲唑酮缓释片、双氯芬酸钠缓释片的颗粒均可使用热熔挤出连续生产，采用信宜特ME-D36对上述产品进行了规模化生产验证，最终成品均符合一致评价质量要求。
原理
图片来源：杨高品_PHT制药业网
HME技术的原理，是在一个轴向空间内连续设置多种单元件操作，使多组分物料在强剪切力和热能作用下实现分子水平的混合和匀化，并通过模孔赋型。具体通过以下5步，实现对API固体分散体的制备。
固体输送：通过旋转螺杆将原辅料混合物从进料口输送到挤出机的机筒内。螺杆的旋转产生的推力使物料在机筒内向前移动，在输送过程中，物料开始初步混合。
物料熔融：机筒由多个可单独加热的区域组成，通过蒸汽加热、电加热等方式将物料加热到一定温度，使物料中的聚合物载体等成分熔融或软化，为后续的混合和分散创造条件。同时，物料内部以及物料与设备之间的摩擦也会产生一定热量，辅助物料熔融。
剪切混合：在螺杆的旋转作用下，物料受到强烈的剪切力和搅拌作用。螺杆上配置不同角度的捏合单元，使物料在向前输送的过程中不断地被剪切、拉伸、翻转，从而使药物与载体等各组分之间充分混合，粒径不断减小，实现从宏观层面到分子层面的均匀分散。
排气：在物料混合过程中，粉体之间的空气、水分或产生一些挥发性气体，挤出机设有排气口，可将这些气体排出，以提高产品的质量和稳定性。
匀化与熔体输送：经过剪切混合后的物料形成均匀的熔体，在螺杆的推动下，熔体被输送到出口模具处。在这个过程中，熔体的温度和压力保持相对稳定，以确保物料能够以均匀的状态挤出。
挤出成型：熔体通过出口模具时，在模具的约束下，形成具有特定形状和尺寸的产品，如颗粒、微丸、膜剂、植入剂等。离开模具后，产品经过冷却固化，即可得到最终的热熔挤出制品。
应用
图片来源:百度图片
近年来，作为成熟的固体分散体制备技术，HEM技术在制药行业以下诸多领域的应用研究取得了显著进展。
片剂与颗粒剂：可将药物和辅料混合挤出直接形成片剂或颗粒，使药物均匀分布，提高含量均匀度，同时改善物料的流动性和可压性，便于后续压片等操作。
胶囊剂：把热熔挤出制备的颗粒或微丸填充到胶囊中，能更好地控制药物释放，提高患者依从性。
植入剂：将药物和生物可降解材料混合挤出形成植入剂，直接植入体内后可在较长时间内持续释放药物，适用于需要长期维持药物浓度的疾病治疗。
微粒与微球制剂：将药物和高分子材料混合挤出后，通过特定设备切割可制成尺寸均匀的微粒或微球，用于注射或局部给药，实现靶向给药，提高药物疗效，减少副作用。
口腔黏膜给药制剂：如口腔膜剂等，可提高药物在口腔局部的生物利用度，且使用方便，患者顺应性好。
部分经批准上市的HME技术制备药品:
Estring®：主要成分是雌二醇，剂型为阴道环，于1996年获 FDA 批准。通过热熔挤出技术制成的阴道环，可实现雌激素的持续释放，用于治疗与雌激素缺乏相关的症状，如阴道干燥等。
NuvaRing®：含有炔雌醇和依托孕烯，剂型为阴道环，在2001年获 FDA 批准。可通过缓慢释放药物成分，达到避孕的效果，同时还能调节女性的月经周期等。
Neupro®：主要成分是罗替戈汀，为透皮贴片剂型，2007年获 FDA 批准。用于治疗帕金森病等，通过透皮吸收的方式，使药物缓慢进入人体，可有效控制症状，提高患者的生活质量。
图片来源：搜狐网
HME技术需求制剂设备要点
进料精度控制：精准的进料系统是确保药品质量稳定的基础，如带有称量反馈的喂料机，可实时监控喂料过程中失重的速率，实现对喂料螺杆转速的反馈控制，保证各种物料以准确的比例均匀连续地进入挤出机，使药品中各成分含量稳定，批间差异小。也可提前对各种药物进行预混后相对匀速的加入来降低生产难度，保证产品质量。
精确控温能力：药品生产对温度要求严格，可实现机筒精确的分段温度监测和控制（设定值±1℃），能根据不同物料的熔点和工艺要求，精准调节各段温度，避免因温度过高导致药物降解、变质，或温度过低使物料熔融不充分，影响产品质量。
温度稳定性：稳定的温度环境可保证药品质量的一致性。高端的热熔挤出药机配备先进的温度控制系统和优质的加热元件，能有效减少温度波动，使物料在稳定的温度下进行挤出加工，提高产品的稳定性和重现性。
在线监测与控制方面
实时质量监测：具备先进在线监测技术的厂商，可将在线过程分析技术（PAT）融入设备，如近红外（NIR）、拉曼光谱、紫外-可见光谱（UV-Vis）等光谱技术，在热熔挤出过程中实时监测药品的关键质量属性，如API含量、聚合物混合物组成等，及时发现质量问题并进行调整。
自动化控制与反馈调节：结合自动化控制技术，根据在线监测数据自动调整工艺参数，如螺杆转速、进料速率等，实现闭环控制，确保整个生产过程稳定、高效，减少人为因素对产品质量的影响，提高产品的合格率和一致性。
设备材质与设计方面
材质选择：优质的设备材质是保证药品质量安全的前提。技术水平高的厂商会选用符合医药级标准的不锈钢等材质，具有良好的耐腐蚀性、耐磨性和生物相容性，避免材料中的有害物质溶出污染药品，同时保证设备的使用寿命和稳定性。
结构设计合理性：合理的设备结构设计便于操作、维护和清洁，符合GMP要求。如模块化设计的螺杆和机筒，可方便地拆卸和更换部件，易于清洗，减少物料残留和交叉污染的风险，保证药品质量不受影响。
深圳市信宜特科技有限公司：成立于2006年，专业从事制丸、制粒、包衣、热熔制药设备制造的高新技术企业，其热熔固体分散体系列设备可用于制药生产、研究领域。已有多个产品获批量产，ME-D36是国内目前在用的产能最大量产设备。
图片来源：信宜特公司网页
赛默飞世尔科技：科学服务领域的世界领导者，其 Pharma Mini HME 是在制药业研发过程中用于热熔挤出的锥形微型混合器，按GMP标准制造，还有 Pharma 24 HME 热熔双螺杆挤出机，采用水平剖分式机筒，按照GMP标准设计。
意大利鲍山诺公司：创立于1946年，生产医用袋/医疗管挤出生产线等产品，其挤出设备可能适用于医药相关的热熔挤出应用。
优势与挑战
应用优势
图片来源：百度图片
提高药物溶解度与生物利用度：对于难溶性药物，通过热熔挤出技术可将其制成无定形固体分散体，使药物以无定形状态或以分子水平分散在载体中，增加药物的溶出速率，进而提高生物利用度。
改善药物稳定性：能在较低温度下处理易受湿气和热量影响的药物，减少药物在加工过程中的降解，还可将药物包裹在特定载体材料中，使其与外界环境隔离，提高稳定性。
实现精准释药：通过调整配方和挤出条件，可精确控制药物的释放速率，制备出满足不同治疗需求的缓释、控释制剂，也可用于开发靶向给药系统和脉冲释放制剂，实现药物的精准投放。
简化生产工艺：是一种连续化工艺，相比传统的制剂生产工艺，涉及的加工步骤较少，能缩短生产时间，提高生产效率，且占地面积小，可减少设施空间和资金成本。
面临的挑战
设备与成本问题：进口热熔挤出设备的购置成本较高，且对设备的维护和保养要求也较高。同时，生产过程中的能源消耗等也会增加生产成本。国产设备厂家较少。
工艺优化复杂：热熔挤出过程涉及多个工艺参数，如温度、螺杆转速、进料速度等，这些参数对产品质量影响较大，需要进行大量的实验和研究来优化工艺参数。
药物与辅料兼容性：并非所有药物都能与现有的辅料很好地兼容，可能会出现药物与辅料相互作用导致药物降解、稳定性降低等问题。
内容来源于网络，如有侵权，请联系管理员删除
